病例介绍　患者，女，31 岁，因“孕 35⁺² 周，咽痛 4 d，发热伴呼吸困难半天”于 2020 年 2 月 1 日入中山市某医院重症治疗科。患者入院前有湖北旅居史，返粤后出现咽痛，干咳，伴鼻塞、流涕、畏寒发热、心悸、呼吸急促等症状。入院后予高流量吸氧后症状无明显缓解，体格检查（查体）：呼吸 39 次/min，体温 39.5℃，氧饱和度 78%，即予气管插管呼吸机辅助通气，行紧急床边剖宫产、血液过滤、抗感染、升压等对症治疗；急诊胸部 CT 示左下肺感染；中山市疾病预防控制中心显示口咽拭子新型冠状病毒核酸初筛阳性，遂于 2020 年 2 月 1 日转至中山市新型冠状病毒肺炎（以下简称“新冠肺炎”）定点医院救治。胎儿因母体缺氧死亡。

入院查体：体温 36.3℃，脉搏 150 次/min，呼吸 25 次/min，血压 122/79 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）［去甲肾上腺素 2.0 μg/（kg·min）维持］，患者入院呈麻醉状态；双肺呼吸音粗，可闻及湿啰音；心率 150 次/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音。辅助检查示：白细胞计数 6.8×10⁹/L，淋巴细胞比例 0.13，血红蛋白 110 g/L，红细胞计数 3.48×10¹²/L，血小板计数 160×10⁹/L。初步诊断：① 新冠肺炎（危重型）；② 脓毒症休克；③ 多器官功能障碍综合征（心、肺、肝、肾）；④ 妊娠晚期（孕 35⁺² 周）剖宫产术后。

通过抗感染、机械通气、营养支持、血流动力学监测下的液体平衡、护肝等器官功能支持治疗，患者入院第 6 天在高机械通气条件下［潮气量 450 mL、呼吸频率 14 次/min、呼气末正压 15 cm H₂O（1 cm H₂O=0.098 kPa）、吸气压力峰值 35 cm H₂O、吸入氧浓度 100%］氧合指数为 60 mm Hg、酸碱度 7.15、氧分压 60 mm Hg、二氧化碳分压 68 mm Hg，呼吸循环欠稳定，于 2 月 6 日行静脉-静脉（vein-vein，V-V）体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）辅助支持治疗。患者在 ECMO 辅助治疗期间异常躁动，镇静（richmond agitation sedation scale，RASS）评分一度到达+3 分，为维持评分 −2～−4 分，多日持续输注咪达唑仑、丙泊酚、右美托咪定及冬眠合剂（氯丙嗪 50 mg、异丙嗪 50 mg，加入 5% 葡萄糖液至 50 mL），咪达唑仑、丙泊酚、舒芬太尼剂量逐渐增高，气管切开后剂量逐渐减低，ECMO 期间间断给予右美托咪定及冬眠合剂增加镇静（图 1～3）。丙泊酚的平均用量由 52 mg/h 升至 93 mg/h，咪达唑仑的平均用量由 6.3 mg/h 升至 8.2 mg/h，根据镇静的需要，间断复合使用右美托咪定及冬眠合剂，右美托咪定累计使用 7 d，最高用量为 24 μg/h，冬眠合剂累计使用 9 d，最高用量为 12 mL/h。为促进排痰、减少感染，患者于 2 月 24 日行气管切开，行气管切开术后，咪达唑仑的平均用量由 8.6 mg/h 降至 6.2 mg/h，丙泊酚的平均用量由 94 mg/h 降至 84 mg/h，但右美托咪定的用量逐步增加至 24 μg/h，连续使用了 2 d。2 月 27 日成功撤机，患者恢复良好。3 月 9 日，复查 CT 显示肺部病变基本吸收，康复出院。

图1 ECMO 辅助期间咪达唑仑（浓度为 1 mg/mL）、丙泊酚（浓度为 20 mg/mL）用量

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图2 ECMO 辅助期间右美托咪定（浓度为 12 μg/mL）、异丙嗪（浓度为 1 mg/mL）+氯丙嗪（浓度为 1 mg/mL）用量

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图3 ECMO 辅助期间舒芬太尼用量（浓度为 4 μg/mL）

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讨论　ECMO 辅助支持治疗妊娠晚期合并重症新冠肺炎临床罕见，目前关于 ECMO 辅助支持患者的镇静实践缺乏循证指南支持^[1-2]。研究表明，合理的镇静实践与危重症患者住院时间、机械通气时间、住院费用、死亡率以及医院感染发生率的降低密切相关^[3]；而过度镇静会导致呼吸机支持时间延长、住院及出院死亡率增高等不良后果^[4-6]。ECMO 辅助治疗新冠肺炎产妇过程中的镇静选择存在一些独特的挑战。

本例患者为我院医务团队在定点医院救助患者之一，其在 ECMO 支持治疗后，为维持之前的镇静水平（RASS −2～−4 分），丙泊酚和咪达唑仑的平均用量均明显增加，并需要间断辅以右美托咪定、冬眠合剂维持，其中一个原因可能由于镇静药物药代动力学的改变。ECMO 支持治疗引起的药物药代动力学变化包括随循环量增加而增加的药物分配及药物清除的改变^[7]。本例患者由于容量进行性增加，血液稀释，药物浓度得到进一步稀释。除此之外，血浆蛋白结合的程度、药物分子的大小和氧合器使用的时间均可影响血浆浓度水平和药物效果^[8]。循环血浆中亲脂性药物浓度低可能由于 ECMO 氧合器或/和管路的隔离作用，本例中应用的亲脂性药物丙泊酚，可被隔离在体外循环（即管道和氧合器），导致血浆药物水平降低，以致需要更高的剂量才可达到与非 ECMO 患者相同的临床效果^{[2, 9]}；VV ECMO 患者与静脉-动脉 ECMO 患者相比，似乎也需要更高的剂量^{[2, 10]}。另一方面，患者过度烦躁是否与新型冠状病毒攻击中枢神经系统尚未可知。但目前已有相关神经症状的报告，采用逆转录聚合酶链反应技术在脑脊液中检测病毒基因组，提示新型冠状病毒具有感染中枢神经系统的能力^[11]。

本例患者 ECMO 辅助期间行气管切开术后，丙泊酚和咪达唑仑的平均用量均有所下降，但右美托咪定用量增加。本例患者肺部的大小气道内持续产生黏稠的胶冻样痰，痰液的排出对于肺部换气功能的恢复至关重要。早期气管切开术可能有助于减少患者镇静需求，促进咳痰，缩短 ECMO 的维持时间、增加患者进食、饮水和发声能力^[1]。有研究对 616 例因呼吸衰竭行 VV ECMO 的患者行气管切开，发现镇静药物的用量减少、自主呼吸功能增强、平均气道压、呼气末正压、ECMO 血流量及气体流量均降低，潮气量也随之增加^[12]。因此，对于行 ECMO 支持的新冠肺炎患者早期行气管切开可能有助于减少镇静药物的应用和加快肺部功能的恢复。

在既往的 VV ECMO 患者镇静镇痛方案主要选择是咪唑安定联合芬太尼，深镇静时丙泊酚是常用的选择^{[4, 13]}。而本例患者在常规选择的基础上应用了多种镇静镇痛药物可能和患者病情严重相关，患者严重缺氧，通过增强镇静镇痛降低氧耗。

越来越多的研究显示吸入麻醉药物对 ECMO 辅助患者的镇静实践产生积极作用。德国和西班牙的重症患者镇静指南中推荐吸入麻醉（如异氟醚等）作为静脉镇静的替换药物^[14-15]。异氟醚具有支气管扩张作用和肺保护作用，有利于急性呼吸窘迫综合征患者和接受 ECMO 治疗的患者，并且研究指出吸入镇静与血流动力学不稳定无关^[16]。新冠肺炎患者在 ECMO 辅助治疗期间采用吸入麻醉药物镇静是一种有潜力的镇静策略。

由于缺乏坚实的临床药代动力学数据指导 ECMO 支持患者的用药，所以在 ECMO 辅助支持期间药代动力学改变的情况下，最佳的镇静水平、最大限度地增加 ECMO 流量和最大限度地减少氧消耗之间可能比较难平衡^[17]。ECMO 期间的镇静目标、脑电双谱指数监测的应用以及患者接受气管切开术的时机均可一定程度指导镇静实践。与 ECMO 相关的镇静药物的药代动力学研究多来自于体外，因此迫切需要更多的临床研究来指导此类患者的用药。

病例介绍　患者，女，31 岁，因“孕 35⁺² 周，咽痛 4 d，发热伴呼吸困难半天”于 2020 年 2 月 1 日入中山市某医院重症治疗科。患者入院前有湖北旅居史，返粤后出现咽痛，干咳，伴鼻塞、流涕、畏寒发热、心悸、呼吸急促等症状。入院后予高流量吸氧后症状无明显缓解，体格检查（查体）：呼吸 39 次/min，体温 39.5℃，氧饱和度 78%，即予气管插管呼吸机辅助通气，行紧急床边剖宫产、血液过滤、抗感染、升压等对症治疗；急诊胸部 CT 示左下肺感染；中山市疾病预防控制中心显示口咽拭子新型冠状病毒核酸初筛阳性，遂于 2020 年 2 月 1 日转至中山市新型冠状病毒肺炎（以下简称“新冠肺炎”）定点医院救治。胎儿因母体缺氧死亡。

入院查体：体温 36.3℃，脉搏 150 次/min，呼吸 25 次/min，血压 122/79 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）［去甲肾上腺素 2.0 μg/（kg·min）维持］，患者入院呈麻醉状态；双肺呼吸音粗，可闻及湿啰音；心率 150 次/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音。辅助检查示：白细胞计数 6.8×10⁹/L，淋巴细胞比例 0.13，血红蛋白 110 g/L，红细胞计数 3.48×10¹²/L，血小板计数 160×10⁹/L。初步诊断：① 新冠肺炎（危重型）；② 脓毒症休克；③ 多器官功能障碍综合征（心、肺、肝、肾）；④ 妊娠晚期（孕 35⁺² 周）剖宫产术后。

通过抗感染、机械通气、营养支持、血流动力学监测下的液体平衡、护肝等器官功能支持治疗，患者入院第 6 天在高机械通气条件下［潮气量 450 mL、呼吸频率 14 次/min、呼气末正压 15 cm H₂O（1 cm H₂O=0.098 kPa）、吸气压力峰值 35 cm H₂O、吸入氧浓度 100%］氧合指数为 60 mm Hg、酸碱度 7.15、氧分压 60 mm Hg、二氧化碳分压 68 mm Hg，呼吸循环欠稳定，于 2 月 6 日行静脉-静脉（vein-vein，V-V）体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）辅助支持治疗。患者在 ECMO 辅助治疗期间异常躁动，镇静（richmond agitation sedation scale，RASS）评分一度到达+3 分，为维持评分 −2～−4 分，多日持续输注咪达唑仑、丙泊酚、右美托咪定及冬眠合剂（氯丙嗪 50 mg、异丙嗪 50 mg，加入 5% 葡萄糖液至 50 mL），咪达唑仑、丙泊酚、舒芬太尼剂量逐渐增高，气管切开后剂量逐渐减低，ECMO 期间间断给予右美托咪定及冬眠合剂增加镇静（图 1～3）。丙泊酚的平均用量由 52 mg/h 升至 93 mg/h，咪达唑仑的平均用量由 6.3 mg/h 升至 8.2 mg/h，根据镇静的需要，间断复合使用右美托咪定及冬眠合剂，右美托咪定累计使用 7 d，最高用量为 24 μg/h，冬眠合剂累计使用 9 d，最高用量为 12 mL/h。为促进排痰、减少感染，患者于 2 月 24 日行气管切开，行气管切开术后，咪达唑仑的平均用量由 8.6 mg/h 降至 6.2 mg/h，丙泊酚的平均用量由 94 mg/h 降至 84 mg/h，但右美托咪定的用量逐步增加至 24 μg/h，连续使用了 2 d。2 月 27 日成功撤机，患者恢复良好。3 月 9 日，复查 CT 显示肺部病变基本吸收，康复出院。

图1 ECMO 辅助期间咪达唑仑（浓度为 1 mg/mL）、丙泊酚（浓度为 20 mg/mL）用量

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图2 ECMO 辅助期间右美托咪定（浓度为 12 μg/mL）、异丙嗪（浓度为 1 mg/mL）+氯丙嗪（浓度为 1 mg/mL）用量

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图3 ECMO 辅助期间舒芬太尼用量（浓度为 4 μg/mL）

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讨论　ECMO 辅助支持治疗妊娠晚期合并重症新冠肺炎临床罕见，目前关于 ECMO 辅助支持患者的镇静实践缺乏循证指南支持^[1-2]。研究表明，合理的镇静实践与危重症患者住院时间、机械通气时间、住院费用、死亡率以及医院感染发生率的降低密切相关^[3]；而过度镇静会导致呼吸机支持时间延长、住院及出院死亡率增高等不良后果^[4-6]。ECMO 辅助治疗新冠肺炎产妇过程中的镇静选择存在一些独特的挑战。

本例患者为我院医务团队在定点医院救助患者之一，其在 ECMO 支持治疗后，为维持之前的镇静水平（RASS −2～−4 分），丙泊酚和咪达唑仑的平均用量均明显增加，并需要间断辅以右美托咪定、冬眠合剂维持，其中一个原因可能由于镇静药物药代动力学的改变。ECMO 支持治疗引起的药物药代动力学变化包括随循环量增加而增加的药物分配及药物清除的改变^[7]。本例患者由于容量进行性增加，血液稀释，药物浓度得到进一步稀释。除此之外，血浆蛋白结合的程度、药物分子的大小和氧合器使用的时间均可影响血浆浓度水平和药物效果^[8]。循环血浆中亲脂性药物浓度低可能由于 ECMO 氧合器或/和管路的隔离作用，本例中应用的亲脂性药物丙泊酚，可被隔离在体外循环（即管道和氧合器），导致血浆药物水平降低，以致需要更高的剂量才可达到与非 ECMO 患者相同的临床效果^{[2, 9]}；VV ECMO 患者与静脉-动脉 ECMO 患者相比，似乎也需要更高的剂量^{[2, 10]}。另一方面，患者过度烦躁是否与新型冠状病毒攻击中枢神经系统尚未可知。但目前已有相关神经症状的报告，采用逆转录聚合酶链反应技术在脑脊液中检测病毒基因组，提示新型冠状病毒具有感染中枢神经系统的能力^[11]。

本例患者 ECMO 辅助期间行气管切开术后，丙泊酚和咪达唑仑的平均用量均有所下降，但右美托咪定用量增加。本例患者肺部的大小气道内持续产生黏稠的胶冻样痰，痰液的排出对于肺部换气功能的恢复至关重要。早期气管切开术可能有助于减少患者镇静需求，促进咳痰，缩短 ECMO 的维持时间、增加患者进食、饮水和发声能力^[1]。有研究对 616 例因呼吸衰竭行 VV ECMO 的患者行气管切开，发现镇静药物的用量减少、自主呼吸功能增强、平均气道压、呼气末正压、ECMO 血流量及气体流量均降低，潮气量也随之增加^[12]。因此，对于行 ECMO 支持的新冠肺炎患者早期行气管切开可能有助于减少镇静药物的应用和加快肺部功能的恢复。

在既往的 VV ECMO 患者镇静镇痛方案主要选择是咪唑安定联合芬太尼，深镇静时丙泊酚是常用的选择^{[4, 13]}。而本例患者在常规选择的基础上应用了多种镇静镇痛药物可能和患者病情严重相关，患者严重缺氧，通过增强镇静镇痛降低氧耗。

越来越多的研究显示吸入麻醉药物对 ECMO 辅助患者的镇静实践产生积极作用。德国和西班牙的重症患者镇静指南中推荐吸入麻醉（如异氟醚等）作为静脉镇静的替换药物^[14-15]。异氟醚具有支气管扩张作用和肺保护作用，有利于急性呼吸窘迫综合征患者和接受 ECMO 治疗的患者，并且研究指出吸入镇静与血流动力学不稳定无关^[16]。新冠肺炎患者在 ECMO 辅助治疗期间采用吸入麻醉药物镇静是一种有潜力的镇静策略。

由于缺乏坚实的临床药代动力学数据指导 ECMO 支持患者的用药，所以在 ECMO 辅助支持期间药代动力学改变的情况下，最佳的镇静水平、最大限度地增加 ECMO 流量和最大限度地减少氧消耗之间可能比较难平衡^[17]。ECMO 期间的镇静目标、脑电双谱指数监测的应用以及患者接受气管切开术的时机均可一定程度指导镇静实践。与 ECMO 相关的镇静药物的药代动力学研究多来自于体外，因此迫切需要更多的临床研究来指导此类患者的用药。